附件：抗甲狀腺球蛋白抗體檢測試劑注冊審查指導原則（2025年第20號）.doc

抗甲狀腺球蛋白抗體檢測試劑注冊審查
指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對抗甲狀腺球蛋白抗體檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對抗甲狀腺球蛋白抗體檢測的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特征對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規、國家標準、行業標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于以化學發光法、酶聯免疫法、熒光免疫法等體外定量檢測人血清和/或血漿樣本中的抗甲狀腺球蛋白抗體的試劑盒。抗甲狀腺球蛋白抗體檢測試劑臨床上主要用于甲亢、慢性甲狀腺炎和甲狀腺異常，如慢性淋巴球甲狀腺炎、非毒性甲狀腺腫、Graves病的輔助診斷。

不適用于膠體金法、熒光免疫層析等方法學。

對基于其他方法學的試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述內容不夠全面，申請人可以參照本指導原則，根據產品特性對適用部分進行評價或補充其他的評價資料進行相應驗證。

二、注冊審查要點

（一）監管信息

1.產品名稱及分類編碼

產品名稱應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關法規的要求，如抗甲狀腺球蛋白抗體檢測試劑盒（化學發光法）。根據《體外診斷試劑分類規則》、《體外診斷試劑分類目錄》，該產品按照第二類體外診斷試劑管理，產品分類為16011，用于自身抗體檢測的試劑，分類編碼為6840。

2.其他信息還包括產品列表、關聯文件、申報前與監管機構的聯系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、有關生物安全性的說明、主要研究結果的總結評價以及同類產品上市情況介紹等內容。產品描述中應說明產品所采用的技術原理，產品組成、原材料的來源和制備方法，主要生產工藝，檢驗方法，校準品/質控品（如適用）的制備方法和賦值情況，產品包裝情況。同類產品上市情況介紹部分應著重從技術原理、預期用途、使用方法、性能指標、臨床應用情況等方面寫明擬申報產品與目前市場上已獲批準的同類產品之間的主要區別。

（三）非臨床資料

1.產品風險管理資料

申請人應考慮產品生命周期的各個環節，從產品設計開發、原材料的采購控制、生產、預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知和可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應的風險控制基礎上，綜合評價產品風險可接受程度，形成風險管理資料。

風險管理資料至少應包括風險管理人員及其職責分工、風險可接受準則、風險評價、風險控制和風險控制措施、綜合剩余風險的可接受性評價、風險控制措施驗證、風險管理評審結論。應符合GB/T 42062《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》的要求。

常見風險分析項包括：性能特征失效包括：精密度失效，準確度失效，非特異性，穩定性失效，測量范圍失效，校準失效；可能的生產錯誤包括：配方錯誤，采購的原料未能達到設計要求的性能，原材料儲存條件不正確，使用了過期的原材料，反應體系不正確，試劑與包裝材料不相容，生產者未按照生產流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標準操作，裝配過程組分、標簽、說明書等漏裝或誤裝；可能的使用錯誤包括：成品儲存或運輸不當，客戶未參照產品說明書設置參數或使用。與安全性有關的特征包括：有毒化學試劑的化學污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環境污染。

進行風險分析時，應識別出產品的其它特定風險，并對風險分析方法進行描述。如果可以選擇使用其它方法來解決所識別出的特定風險，或已識別出不同于本指南中風險的其它風險，應提供詳細信息來支持所采用的、解決該風險的方法。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應當說明理由。

對于包含在產品注冊申報資料中的文件，應當說明其在申報資料中的具體位置；對于未包含在產品注冊申報資料中的文件，應當注明該證據文件名稱及其在質量管理體系文件中的編號備查。

3.產品技術要求及檢驗報告

產品技術要求應根據注冊申請人產品研制等結果，依據國家標準、行業標準及有關文獻等，按照《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》的有關要求，編寫產品技術要求，內容主要包含產品性能指標和檢驗方法。

3.1適用的產品標準

YY/T 1594《人抗甲狀腺球蛋白抗體測定試劑盒》

注：以上標準使用最新版本。

申報產品應當符合適用的強制性標準。對于強制性行業標準，若申報產品結構特征、技術原理、預期用途、使用方式等與強制性標準的適用范圍不一致，申請人應當提出不適用強制性標準的說明，并提供經驗證的證明性資料。

注冊申請人應關注相關國家標準和行業標準的有效性。申請人亦可根據自身產品的特點補充引用其他標準。

3.2產品技術要求

該產品作為定量測定試劑主要包括以下性能指標：外觀、空白限、準確度、線性、批間精密度、批內精密度、特異性等。

如試劑盒內含校準品/質控品，其性能指標至少應包含均一性。

其他指標可依據產品的具體情況進行設置。

如有適用的強制性國家/行業標準發布或更新，則產品技術要求不低于其相關要求。

3.3產品檢驗報告

應提供符合《醫療器械監督管理條例》及《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》規定要求的檢驗報告。有適用的國家標準品的，應當使用國家標準品對產品進行檢驗。申請人可提交以下任一形式的檢驗報告：

3.3.1具有自檢能力的注冊申請人出具的自檢報告。

3.3.2委托有資質的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告。

4.分析性能評估資料

申請人應提交在符合質量管理體系的生產環境下生產的試劑進行的所有性能評估資料，包括具體研究方法、試驗方案、試驗數據、統計分析等詳細資料。有關分析性能評估的背景信息也應在申報資料中進行描述，包括試驗地點，采用的試劑名稱、規格和批號，儀器名稱和型號，樣本類型和來源，樣本的量值及確認方法等。

可參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估指導原則》開展和提交相關性能的建立和驗證資料，性能應至少包括正確度、精密度、空白限、檢出限及定量限、測量區間及可報告區間、分析特異性、高劑量鉤狀效應（如適用）。

如申報產品適用不同的機型，需要提交在不同機型上進行性能評估的資料。

4.1樣本穩定性

應充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩定性分別進行評價并提交研究資料。對于冷凍保存的樣本還應對凍融次數進行評價。內容包括建議的保存條件、添加劑(如抗凝劑)和運輸條件(如涉及）等。樣本穩定性內容的研究結果應在說明書【樣本要求】中進行詳細描述。

4.2適用的樣本類型

申請人應對適用的樣本類型及添加劑進行適用性研究。如產品同時適用于多種血液樣本類型，如同時適用于血清、血漿，可選擇進行同源樣本檢測一致性的對比試驗研究。樣本量選擇應具有統計學意義，并說明樣本的來源。

4.3校準品的量值溯源

本產品有抗甲狀腺球蛋白抗體國家標準品，可參考GB/T 21415《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求，提供試劑配套校準品量值溯源相關資料。

如校準品的基質與臨床樣本存在差異，還應提交互換性研究資料。

4.4質控品的賦值

可參考《質控品注冊審查指導原則—質控品賦值研究》的要求，提供質控品賦值及其質控范圍確定的相關資料。

同時，至少應對質控品的可接受區間/值（預期結果）、均一性進行評估。

4.5正確度

對正確度的評價包括：相對偏差法、方法學比對、回收試驗等方法。本產品有抗甲狀腺球蛋白抗體國家標準品，請參照說明書中的方法學，選用合適的方法對正確度進行研究。

4.5.1使用參考物質的正確度評價

試劑盒測試可用于評價常規測量方法的參考物質。采用至少兩個水平的參考物質，代表試劑測量范圍的不同濃度，進行重復檢測至少3次，根據檢測結果平均值與參考量值計算偏倚。

4.5.2方法學比對

采用參考測量程序或國內普遍認為質量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時測定同一批臨床樣本，樣本濃度應覆蓋申報試劑的測量區間。在性能建立時，建議對每個樣本重復檢測，以平均值或中位數進行回歸分析，并評價醫學決定水平或參考區間上/下限濃度的偏倚。比較兩種方法之間的偏倚，如果偏倚在申請人給定的允許誤差范圍內，說明兩測定系統對樣本的測定結果基本相符。擬申報試劑與比對試劑相比，對同一份臨床樣本的醫學解釋不會產生差異結果。

在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和比對試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的質量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意適用機型、質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統計學分析。

如條件允許，建議與具有相同溯源性的分析系統作比對。

4.5.3回收試驗

對于可獲得標準溶液、標準物質或分析物純品的試劑，可采用回收試驗進行正確度評價。將標準溶液、標準物質或分析物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進行檢測。標準溶液、標準物質的體積與臨床樣本的體積比應不會產生基質的變化，一般加入體積不超過總體積的10%。

檢測至少3個水平的回收樣品，代表試劑測量區間內的高、中、低濃度，其中應包括醫學決定水平或參考區間上/下限附近的濃度。每個濃度應進行多次重復檢測，采用檢測結果平均值計算回收率。

4.6空白限（LoB）、檢出限（LoD）和定量限（LoQ）

空白限、檢出限和定量限的研究包括建立和驗證兩個過程，采用多個批次試劑進行研究。

研究方法可參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則》中的相關內容。

4.7精密度

精密度需研究重復性、中間精密度、再現性。

精密度研究用樣品濃度包括測量區間內低、中、高至少3個濃度水平，應有醫學決定水平附近或參考區間上/下限濃度附近的樣本。應根據各測量條件對檢測結果影響程度的分析，設計合理的精密度試驗方案進行評價，可采用平衡嵌套設計，將各相關因素整合在一起設計精密度試驗，獲得重復性、中間精密度、再現性的分析結果。

4.8分析特異性

分析特異性受干擾和交叉反應的影響。申請人應分析待測樣本中及試劑使用過程中潛在的干擾物質和交叉反應。

4.8.1干擾試驗

應評估干擾物質并提交研究資料。干擾物質研究應當考慮常見的內源性干擾、外源性干擾和已有報道的干擾物質等對產品測定結果的影響。如對脂血（甘油三酯）、黃疸（膽紅素）、溶血（血紅蛋白）、類風濕因子、異嗜性抗體、生物素、相關藥物（如抗甲狀腺藥物、碘、甲狀腺素類藥物、糖皮質激素類藥物）等干擾因素的研究。

4.8.2交叉反應

交叉反應研究需對可能的交叉反應物質進行檢測，對檢測結果設定合理的接受范圍，如果超出接受范圍，可認為該物質產生交叉反應，應評估該物質濃度與交叉程度之間的關系。如檢測結果在接受范圍內，可認為該濃度的物質不產生交叉反應，應明確不產生交叉反應的物質濃度上限。

本產品常見的交叉反應物質如IgG抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體等，申請人也可依據申報產品特性選擇其他抗體物質開展交叉試驗。

4.9測量區間及可報告區間

4.9.1線性區間及測量區間

線性區間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本，如不適合采用稀釋方法獲得系列濃度水平樣本的待測物，可使用有目標值的多個樣本進行線性區間研究，包括建立和驗證兩個過程。

建立試劑的線性區間時，需配制較預期線性區間更寬的9個左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個樣本進行多次重復檢測，根據可接受線性偏差和各濃度的重復性，確定檢測次數。采用重復檢測均值和預期值進行直線回歸分析，建議采用加權最小二乘回歸等分析方法，提供散點圖、線性回歸方程、線性相關系數（r）及線性偏差，判斷結果是否滿足可接受標準。

驗證試劑的線性區間時，需配制覆蓋整個線性區間的至少5個不同濃度的樣本，每個樣本至少重復檢測2次。檢測結果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內。

4.9.2擴展測量區間和可報告區間（如適用）

如對超出測量區間濃度的樣本可進行稀釋后檢測，應研究合適的稀釋液和稀釋倍數，從而確定試劑的擴展測量區間和可報告區間。兩者上限均為測量區間上限×稀釋倍數，擴展測量區間的下限為測量區間上限，可報告區間下限為檢出限。

4.10高劑量鉤狀效應（如適用）

檢測含有極高濃度的待測抗體的樣本時，飽和反應可能導致檢測濃度值低于真實值。建議對至少2個含有高濃度分析物的樣本進行梯度稀釋后由低濃度至高濃度檢測，每個梯度的稀釋液重復多份進行檢測，明確不產生鉤狀效應的最高分析物濃度。

5.穩定性研究資料

穩定性研究主要包括實時穩定性、開瓶（復溶）穩定性、溶解后凍存穩定性（如涉及）、機載穩定性（如涉及）、運輸穩定性等研究，申請人可根據實際需要選擇合理的穩定性研究方案。

穩定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體的試驗方案、過程、詳細的研究數據以及結論。

對于實時穩定性研究，應提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的穩定性研究資料。

如試劑盒內包含校準品，還應提交校準頻率或校準穩定性的研究資料。

6.參考區間

可參考《體外診斷試劑參考區間確定注冊審查指導原則》進行建立或驗證。

應詳細說明參考區間確定的方法或依據，提交確定參考區間所采用樣本來源、詳細的試驗資料、統計方法等，應明確參考人群的納入、排除標準，考慮不同年齡、性別等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性，樣本例數應符合統計學要求。

7.其他資料

7.1產品的生產及自檢記錄。

提供三批產品生產及自檢記錄的復印件。

7.2證明產品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評價資料

產品根據《關于發布免于臨床試驗體外診斷試劑目錄的通告》屬于免于臨床試驗體外診斷試劑目錄中產品。根據體外診斷試劑臨床評價的相關要求，申請人可按照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則》的要求進行臨床評價。

申請人也可通過臨床試驗的方式進行臨床評價。開展臨床試驗的，臨床試驗的倫理、方案的制定以及報告的撰寫等臨床試驗資料均應符合《關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》對臨床評價資料的規定，原始數據庫、分析數據庫、說明性文件等臨床試驗數據庫資料應符合《體外診斷試劑臨床試驗數據遞交要求注冊審查指導原則》的要求，相關資料簽章應符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的要求。

（五）產品說明書和標簽樣稿

1.產品說明書

說明書承載了產品預期用途、檢驗原理、測定結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫生針對檢驗結果給出合理醫學解釋的重要依據，因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

產品說明書的格式應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》、《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求。產品說明書的所有內容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關研究結果保持一致，如某些內容引用自參考文獻，則應以規范格式對此內容進行標注，并單獨列明參考文獻的相關信息。

產品說明書的所有內容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關研究結果保持一致。

以下僅對抗甲狀腺球蛋白抗體檢測試劑說明書的重點內容進行詳細說明，說明書其他內容應根據《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》要求進行編寫。

1.1【預期用途】

抗甲狀腺球蛋白抗體檢測試劑盒用于體外定量檢測人體樣本（血清和/或血漿）中抗甲狀腺球蛋白抗體的含量。

臨床上主要用于甲亢、慢性甲狀腺炎和甲狀腺異常，如慢性淋巴球甲狀腺炎、非毒性甲狀腺腫、Graves病的輔助診斷。應闡述與預期用途相關的臨床適應證及背景情況，如臨床適應證的發生率等，相關的臨床或實驗室診斷方法等。

1.2【儲存條件及有效期】

1.2.1對試劑盒的效期穩定性、開瓶穩定性等信息做詳細介紹，包括環境溫濕度、避光條件等影響穩定性的條件。如注冊單元含校準品或質控品且其形態為干粉（包含試劑為凍干粉狀態），則應對復溶后的儲存條件、穩定性做詳細介紹。

1.2.2如各組分的保存條件不同時，應分別描述。

1.2.3如各組分的有效期不同，則試劑盒的有效期為最短保存時間。

1.2.4對于可以冷凍的試劑應注明凍融次數。

1.2.5注明生產日期、使用期限/失效日期/有效期至見標簽。

注：保存條件不應有模糊表述，如“室溫”，應明確貯存溫度。

1.3【適用儀器】

簡述對適用儀器的具體要求，如儀器名稱及型號等。如不同規格適用不同機型也應說明，且與分析性能評估資料一致。

1.4【樣本要求】

重點明確以下內容：

1.4.1樣本采集：說明采集方法及樣本類型，如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求。

1.4.2樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運輸條件（如適用）等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，如需凍存，應明確凍存條件和凍融次數。對儲存樣本的添加劑要求等，應與樣本穩定性的研究一致。

1.5【檢驗方法】

包含樣本處理、試劑配制、反應步驟、反應體系和參數設置等過程。應明確檢測過程、主要步驟及反應體系的關鍵參數。對于適用儀器為全自動的，也應明確適用儀器中與檢測相關的運行模式、關鍵參數等設置，不建議僅以“具體操作步驟及參數設置見儀器說明書”等字樣進行描述。

1.6【參考區間】

簡述研究使用樣本量、人群特征（如性別、年齡、種族等）、陽性判斷值/參考區間確定采用的統計學方法。

建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區間”。

1.7【檢驗方法的局限性】

綜合產品的預期用途、臨床背景、檢測方法等信息，對可能出現的局限性進行相關說明，申請人選擇適用的條款在產品說明書中予以闡述。

至少應包括以下內容：

1.7.1本產品檢測結果僅供臨床參考，不應作為臨床診斷的唯一依據，應結合患者性別、年齡、病史及其他實驗室指標等信息綜合考慮。當檢驗結果出現與臨床不符甚至相悖的情況，應分析查找原因并重新確認等。

1.7.2明確超出測定范圍的樣本如何報告結果。若超過線性范圍上限的高濃度樣本可稀釋后測定，則應說明樣本的最大可稀釋倍數、稀釋液信息，應與分析性能評估資料一致。

1.8【注意事項】

應至少包括以下內容：

1.8.1本品僅用于體外診斷。

1.8.2由于方法學或抗體特異性等原因，使用不同生產商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會得到不同的測試結果，因此，用不同試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫學解釋，建議實驗室在發給臨床醫生的檢測報告中注明所用試劑特征。

1.8.3如無確切的證據證明其安全性，對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護措施。

1.8.4試劑中含有的化學成分如接觸人體后會產生不良的影響，應明確給予提示。

1.8.5其他有關的注意事項。

1.9【參考文獻】

列明引用參考文獻，其書寫應清楚、易查詢且格式規范統一。

1.10【基本信息】

符合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》對基本信息的要求。

2.標簽樣稿

應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》的要求。

產品外包裝上的標簽必須包括產品通用名稱、規格、注冊人名稱、生產地址、產品批號、注意事項、儲存條件及有效期等。

進口產品應當提交境外政府主管部門批準或者認可的標簽及其中文譯本，并依據上述要求提交中文標簽樣稿。

（六）質量管理體系文件

應按《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》的要求提交質量管理體系文件。

三、參考文獻

[1]中華人民共和國國務院.醫療器械監督管理條例:中華人民共和國國務院令第739號[Z].

[2]國家市場監督管理總局.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法:國家市場監督管理總局令第48號[Z].

[3]國家藥品監督管理局.體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明:國家藥監局通告2021年第122號[Z].

[4]國家藥品監督管理局.體外診斷試劑分類目錄:國家藥監局公告2024年第17號[Z].

[5]國家藥品監督管理局.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單:國家藥監局公告2021年第122號[Z].

[6]GB/T 42062,醫療器械風險管理對醫療器械的應用[S].

[7]國家藥品監督管理局.醫療器械產品技術要求編寫指導原則:國家藥監局公告2022年第8號[Z].

[8]YY/T 1594,人抗甲狀腺球蛋白抗體測定試劑盒[S].

[9]國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心.定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則:國家藥監局器審中心通告2022年第32號[Z].

[10]GB/T 21415，體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質復制的計量學溯源性[S].

[11]YY/T 1579,體外診斷醫療器械體外診斷試劑穩定性評價[S].

[12]國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心.體外診斷試劑參考區間確定注冊審查指導原則:國家藥監局器審中心通告2022年第36號[Z].

[13]國家藥品監督管理局.免于臨床試驗體外診斷試劑目錄:國家藥監局通告2021年第70號[Z].

[14]國家藥品監督管理局.免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則:國家藥監局通告2021年第74號[Z].

[15]國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心.體外診斷試劑說明書編寫指導原則（2023年修訂版）:國家藥監局器審中心通告2024年第1號[Z].

[16]YY/T 0466.1,醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求[S].

[17]中華醫學會，中華醫學會雜志社，中華醫學會全科醫學分會，等.甲狀腺功能減退癥基層診療指南（2019年）[J].中華全科醫師雜志，2019,18（11）：1022-1028.

[18]中華醫學會內分泌分會.成人甲狀腺功能減退癥診治指南，中華內分泌代謝雜志，2017,33（2）：167-180.